Чиркейлерден жугуучу оорулар дүйнөлүк коомдук саламаттыкты сактоонун олуттуу көйгөйү бойдон калуудаCulex pipiens pallens сыяктуу оору жуктуруп алуучулардын салттуу инсектициддерге туруктуулугунун өсүшү бул көйгөйдү ого бетер күчөтөт. Бул изилдөөдө бир катар жаңы тиофен-изохинолинон гибриддери иштелип чыгып, синтезделип, потенциалдуу ларвициддер катары бааланган. Синтезделген кошулмалардын ичинен 5f, 6 жана 7 туундулары Culex pipiens pallens личинкаларына каршы LC₅₀ маанилери тиешелүүлүгүнө жараша 0,3, 0,1 жана 1,85 мкг/мл болгон олуттуу ларвициддик активдүүлүктү көрсөттү. Белгилей кетчү нерсе, бардык он эки тиофен-изохинолинон туундулары эталондук органофосфат инсектициди хлорпирифоско караганда (LC₅₀ = 293,8 мкг/мл) бир кыйла жогорку уулуулугун көрсөттү, бул кошулмалардын жогорку уулуулугун тастыктады. Кызыктуусу, синтетикалык аралык 1a (тиофен жарым эфири) эң жогорку потенциалды көрсөткөн (LC₅₀ = 0,004 мкг/мл) жана толук оптималдаштырыла элек болсо да, анын потенциалы бардык акыркы туундулардын потенциалынан ашып түшкөн. Механистикалык биологиялык изилдөөлөр холинергиялык функциянын бузулушун көрсөтүп, нейротоксикалык симптомдордун күчтүүлүгүн аныктады. Молекулярдык докинг жана молекулярдык динамиканы симуляциялоо бул байкоону тастыктап, ацетилхолинэстераза (AChE) жана никотиндик ацетилхолин рецептору (nAChR) менен күчтүү спецификалык өз ара аракеттенүүлөрдү аныктады, бул кош аракет механизминин болушу мүмкүн экендигин көрсөтүп турат. Тыгыздыктын функционалдык теориясынын (DFT) эсептөөлөрү активдүү кошулмалардын жагымдуу электрондук касиеттерин жана реактивдүүлүгүн дагы бир жолу тастыктады. Бул кошулмалардын структуралык ар түрдүүлүгү жана туруктуу жогорку потенциалы кайчылаш каршылык коркунучун азайтып, кошулмаларды айландыруу же айкалыштыруу аркылуу каршылыкты башкаруу стратегияларын жеңилдетиши мүмкүн. Жалпысынан алганда, бул жыйынтыктар тиофен-изохинолинон гибриддери курт-кумурска векторлорунун нейрофизиологиялык жолдоруна багытталган кийинки муундагы ларвициддерди иштеп чыгуу үчүн келечектүү вариант экенин көрсөтүп турат.
Чиркейлер жугуштуу оорулардын эң натыйжалуу алып жүрүүчүлөрүнүн катарына кирет, алар ар кандай кооптуу патогендерди таратып, дүйнөлүк коомдук саламаттыкка олуттуу коркунуч келтирет. Culex pipiens, Aedes aegypti жана Anopheles gambiae сыяктуу түрлөр вирустарды, бактерияларды жана мите курттарды таратып, жыл сайын миллиондогон инфекцияларды жана көптөгөн өлүмдөрдү жаратаары менен белгилүү. Мисалы, Culex pipiens Батыш Нил вирусу жана Сент-Луис энцефалити вирусу сыяктуу арбовирустардын, ошондой эле канаттуулардын безгеги сыяктуу мите оорулардын негизги алып жүрүүчүсү болуп саналат. Акыркы изилдөөлөр Culex pipiens азык-түлүктү булгап, коомдук саламаттыкты сактоо көйгөйлөрүн күчөткөн Bacillus cereus жана Staphylococcus warwickii сыяктуу зыяндуу бактериялардын алып жүрүүчүсүндө жана жугуусунда маанилүү ролду ойной турганын көрсөттү. Чиркейлердин жогорку адаптациялануусу, жашоого жөндөмдүүлүгү жана контролдоо ыкмаларына туруктуулугу аларды контролдоону кыйындатат жана туруктуу коркунуч жаратат.
Химиялык инсектициддер чиркейлерге каршы күрөшүүдө, айрыкча чиркейлерден жугуучу оорулардын чыгышында негизги курал болуп саналат. Пиретроиддер, органофосфаттар жана карбаматтар сыяктуу инсектициддердин ар кандай класстары чиркейлердин популяциясын жана оорулардын жугуусун азайтуу үчүн кеңири колдонулат. Бирок, бул химиялык заттарды кеңири жана узак мөөнөттүү колдонуу экосистеманын бузулушу, максаттуу эмес түрлөргө зыяндуу таасири жана чиркейлердин популяцияларында инсектициддерге туруктуулуктун тез өнүгүшү сыяктуу олуттуу экологиялык жана коомдук саламаттыкты сактоо көйгөйлөрүнө алып келди.11,12,13,14Бул туруктуулук көптөгөн салттуу инсектициддердин натыйжалуулугун бир кыйла төмөндөтөт, бул өзгөрүп жаткан коркунучтарга натыйжалуу каршы туруу үчүн жаңы аракет механизмдери бар инновациялык химиялык чечимдерге болгон шашылыш муктаждыкты баса белгилейт.11,12,13,14Бул олуттуу көйгөйлөрдү чечүү үчүн изилдөөчүлөр биоконтролдоо, гендик инженерия жана интеграцияланган векторлорду башкаруу (IVM) сыяктуу альтернативдүү стратегияларга кайрылышууда. Бул ыкмалар чиркейлерди туруктуу, узак мөөнөттүү көзөмөлдөөнүн келечегин көрсөтүп турат. Бирок, эпидемиялар жана өзгөчө кырдаалдар учурунда химиялык ыкмалар тез жооп кайтаруу үчүн абдан маанилүү бойдон калууда.
Изохинолин алкалоиддери - өсүмдүктөр дүйнөсүндө кеңири таралган маанилүү азот камтыган гетероциклдик кошулмалар, анын ичинде Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae жана Menispermaceae сыяктуу тукумдар бар.30 Мурунку изилдөөлөр изохинолин алкалоиддери ар кандай биологиялык активдүүлүккө жана структуралык өзгөчөлүктөргө, анын ичинде инсектициддик, диабетке каршы, шишикке каршы, грибокко каршы, сезгенүүгө каршы, антибактериалдык, мите курттарга каршы, антиоксиданттык, вируска каршы жана нейропротектордук таасирлерге ээ экенин тастыктаган.
Бул изилдөөдө бардык кошулмалар үчүн χ² маанилери критикалык босогодон төмөн, ал эми p маанилери 0,05тен жогору болгон. Бул жыйынтыктар LC₅₀ баалоолорунун ишенимдүүлүгүн тастыктайт жана ыктымалдуулук регрессиясы байкалган доза-жооп байланышын натыйжалуу сүрөттөй аларын көрсөтөт. Ошондуктан, эң активдүү кошулманын (1a) негизинде эсептелген LC₅₀ маанилери жана уулуулук индекстери (УИ) абдан ишенимдүү жана токсикологиялык таасирлерди салыштыруу үчүн ылайыктуу.
12 жаңы синтезделген тиофен-изохинолинон туундуларынын жана алардын 1a прекурсорунун чиркейлердин эки негизги нейрондук буталары — ацетилхолинэстераза (AChE) жана никотиндик ацетилхолин рецептору (nAChR) менен өз ара аракеттенүүсүн баалоо үчүн биз молекулярдык докинг моделин жүргүздүк. Бул буталар личинкалардын өлүмүн текшерүүдө байкалган нейротоксикалык симптомдордун негизинде тандалып алынган, бул нейрондук сигнал берүүнүн бузулушун көрсөтөт. Андан тышкары, бул кошулмалардын органофосфаттарга жана неоникотиноиддерге структуралык окшоштугу бул буталарды тандоонун артыкчылыктуулугун дагы бир жолу колдойт, анткени органофосфаттар жана неоникотиноиддер уулуу таасирин тиешелүүлүгүнө жараша AChE ингибирлөө жана nAChRди активдештирүү аркылуу көрсөтөт.
Андан тышкары, бир нече кошулмалар (анын ичинде 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f жана 7) SER280 менен өз ара аракеттенишет. SER280 калдыктары кристаллдык түзүлүштүн конформацияларын калыптандырууга катышат жана BT7нин кайра иштелип чыккан конформациясында сакталат. Өз ара аракеттенүү режимдеринин мындай ар түрдүүлүгү бул кошулмалардын активдүү борбордогу адаптацияланышын баса белгилейт, SER280 жана GLU359 док шарттарында адаптацияланган анкердик борборлор катары кызмат кылышы мүмкүн. Адамдын ацетилхолинэстеразасындагы (AChE) белгилүү SER-HIS-GLU каталитикалык триадасы болгон GLU359 жана SER280 сыяктуу негизги калдыктардын ортосунда байкалган тез-тез өз ара аракеттенүүлөр бул кошулмалар каталитикалык жактан маанилүү борборлорго байланышуу менен AChEге күчтүү ингибирлөөчү таасир этиши мүмкүн деген гипотезаны дагы бир жолу тастыктайт.29,61,64
Белгилей кетчү нерсе, 6-кошулма жана анын прекурсору 1a биоанализде личинкаларга каршы эң күчтүү активдүүлүктү көрсөттү, сериядагы кошулмалардын арасында эң төмөнкү LC₅₀ маанилерин көрсөттү. Молекулярдык деңгээлде 6-кошулма GLU359 сайтында хлорпирифос менен маанилүү өз ара аракеттенүүнү көрсөтөт, ал эми 1a кошулмасы SER280 менен суутек байланышы аркылуу кайра кошулган BT7 менен дал келет. GLU359 жана SER280 экөө тең BT7нин баштапкы кристаллографиялык байланыш конформациясында бар жана ацетилхолинэстеразанын (SER-HIS-GLU) сакталган каталитикалык триплетинин компоненттери болуп саналат, бул кошулмалардын ингибирлөөчү активдүүлүгүн сактоодо бул өз ара аракеттенүүлөрдүн функционалдык маанисин баса белгилейт (10-сүрөт).
BT7 туундуларынын (анын ичинде табигый жана калыбына келтирилген BT7) жана хлорпирифостун ортосундагы байланыш жерлериндеги байкалган окшоштук, айрыкча каталитикалык активдүүлүк үчүн маанилүү болгон калдыктарда, бул кошулмалардын ортосундагы ингибирлөөгө алып келүүчү жалпы механизмди көрсөтүп турат. Жалпысынан алганда, бул жыйынтыктар тиофен-изохинолинон туундуларынын сакталган жана биологиялык жактан маанилүү өз ара аракеттенүүлөрүнөн улам жогорку күчтүү ацетилхолинэстераза ингибиторлору катары олуттуу потенциалын тастыктайт.
Молекулярдык докинг жыйынтыктары менен личинка биоанализинин жыйынтыктарынын ортосундагы күчтүү корреляция ацетилхолинэстераза (AChE) жана никотиндик ацетилхолин рецептору (nAChR) синтезделген тиофен-изохинолинон туундуларынын негизги нейротоксикалык буталары экенин дагы бир жолу тастыктайт. Докинг жыйынтыктары рецептор-лиганддын жакындыгы жөнүндө маанилүү маалымат бергени менен, байланыш энергиясынын өзү эле in vivo инсектициддик эффективдүүлүктү толук түшүндүрүү үчүн жетишсиз экенин моюнга алуу керек. Докинг мүнөздөмөлөрү окшош кошулмалардын ортосундагы LC₅₀ маанилериндеги айырмачылыктар зат алмашуунун туруктуулугу, сиңирүү, биожеткиликтүүлүк жана курт-кумурскаларда таралышы сыяктуу факторлорго байланыштуу болушу мүмкүн.⁶⁰,⁶⁴Бирок, рационалдуу структуралык дизайн, компьютердик симуляция менен симуляцияланган жогорку рецептордук жакындык жана күчтүү биологиялык активдүүлүк AChE жана nAChRлер байкалган нейротоксикалыктын негизги медиаторлору деген көз карашты бекем колдойт.
Жыйынтыктап айтканда, синтезделген тиофен-изохинолинон гибриддери белгилүү нейроактивдүү инсектициддер менен негизинен шайкеш келген негизги структуралык жана функционалдык элементтерге ээ. Алардын ацетилхолинэстеразага (AChE) жана никотиндик ацетилхолин рецепторлоруна (nAChRs) комплементардык өз ара аракеттенүү механизмдери аркылуу натыйжалуу байланышуу жөндөмү алардын кош максаттуу инсектициддер катары потенциалын баса белгилейт. Бул кош механизм инсектициддик натыйжалуулукту жогорулатып гана тим болбостон, ошондой эле учурдагы каршылык көрсөтүү механизмдерин жеңүү үчүн келечектүү стратегияны камсыз кылат, бул кошулмаларды кийинки муундагы чиркейлерге каршы күрөшүүчү каражаттарды иштеп чыгуу үчүн келечектүү талапкерлерге айлантат.
Молекулярдык динамика (MD) симуляциялары молекулярдык докингдин жыйынтыктарын текшерүү жана кеңейтүү үчүн колдонулат, бул физиологиялык жактан реалдуу шарттарда лиганд-макса өз ара аракеттенүүлөрүн реалдуураак жана убакытка көз каранды баалоону камсыз кылат. Молекулярдык докинг потенциалдуу байланыш позициялары жана жакындыктары жөнүндө баалуу алдын ала маалымат бере алса да, ал статикалык модель болуп саналат жана рецептордун ийкемдүүлүгүн, эриткичтин динамикасын же молекулярдык өз ара аракеттенүүлөрдөгү убакыттык өзгөрүүлөрдү эске ала албайт. Ошондуктан, MD симуляциялары убакыттын өтүшү менен лиганддар менен белоктордогу татаал туруктуулукту, өз ара аракеттенүүнүн бекемдигин жана конформациялык өзгөрүүлөрдү баалоо үчүн маанилүү кошумча ыкма болуп саналат.60,62,71
Никотиндик ацетилхолин рецепторуна (nAChR) салыштырмалуу ацетилхолинэстеразага (AChE) жогорку байланыш касиеттерине таянып, биз молекулярдык динамика (MD) симуляциялары үчүн 1a (LC₅₀ мааниси эң төмөнкү) жана эң активдүү тиофен-изохинолин кошулмасын 6 тандап алдык. Максат - алардын AChE активдүү борборундагы байланыш конформациясы 100 н симуляция учурунда туруктуу бойдон калганын баалоо жана алардын байланыш жүрүм-турумун хлорпирифос жана ребрендинг кокристаллдаштырылган AChE ингибитору BT7 менен салыштыруу болчу.
Молекулярдык динамиканы симуляциялоого комплекстин жалпы туруктуулугун баалоо үчүн орточо квадраттык четтөө (RMSD); калдыктардын ийкемдүүлүгүн изилдөө үчүн флуктуациялардын орточо квадраттык четтөөсү (RMSF); жана суутек байланыштарынын, гидрофобдук байланыштардын жана иондук өз ара аракеттенүүлөрдүн туруктуулугун аныктоо үчүн лиганд-акцептордук өз ара аракеттенүү анализи кирген (Кошумча маалыматтар). Бардык лиганддар үчүн RMSD жана RMSF маанилери туруктуу диапазондо калганы менен, AChE-лиганд комплексинде олуттуу конформациялык өзгөрүүлөр жок экенин көрсөтсө да (12-сүрөт), бул параметрлердин өзү эле кошулмалардын ортосундагы байланыш массасынын айырмачылыктарын толук түшүндүрүү үчүн жетишсиз.
Жарыяланган убактысы: 2025-жылдын 15-декабры